Asciminib (ABL001)單藥治療伴有和不伴有T315I突變的慢性髓係白血病(CML-CP)患者的一項開放標簽、多中心IIIb期研究

符合這項研究的參與者必須符合以下所有標準:

• 在參與研究之前，必須獲得並簽署書麵知情同意書
• 男性或女性患者，診斷為CML-CP≥18歲
• 患者在篩查訪視時必須滿足以下所有實驗室值:
  • 外周血和/或骨髓中< 15%的細胞
  • 外周血和/或骨髓中< 30%的母細胞加早幼髓細胞
  • 外周血中嗜堿性粒細胞< 20%
  • 血小板≥50 × 109/L(≥50,000/ mm3)
  • 之前接受過短暫治療的相關血小板減少(篩查前≤30天< 50,000/mm3)是可以接受的
  • 除肝脾腫大外，無髓外白血病累及證據
• 在研究開始前6個月進行突變分析測試
• 之前的處理至少:
  • 既往2例atp位點TKIs(即伊馬替尼，尼羅替尼，博舒替尼，達沙替尼或ponatinib)，在T315I沒有突變的情況下
  • 如果存在T315I突變，1個ATP位點TKI(即伊馬替尼，尼羅替尼，博舒替尼，達沙替尼或ponatinib)
• 篩查時失敗(改編自2020年ELN推薦)或對最新TKI治療不耐受
  • CML-CP患者(最後一次治療開始時的CP)的失敗定義為至少滿足以下標準之一。
  • 治療開始後3個月:如果在1-3個月內確診，>10% BCR-ABL1國際評分(IS)
  • 治療開始後6個月:BCR-ABL1比值> 10% IS
  • 治療開始後12個月:BCR-ABL1比值> 1% IS
  • 在治療開始後的任何時間，CHR、MR2
  • 在治療開始後的任何時間，出現新的BCR-ABL1突變，可能導致對當前治療的耐藥性
  • 在治療開始後12個月的任何時間，BCR-ABL1比值≥1%或MMR丟失
  • 在治療開始後的任何時間，Ph+細胞中出現新的克隆染色體異常:CCA/Ph+
  • 不耐受的定義為:
  • 非血液學不耐受:治療期間出現3級或4級毒性，或持續出現2級毒性，對最佳管理(包括劑量調整)無反應(除非如果反應已經次優，則減少劑量不符合患者的最大利益)
  • 血液學不耐受:患者在接受治療時出現3級或4級毒性(絕對中性粒細胞計數[ANC]或血小板)，且劑量降低至製造商推薦的最低劑量後複發
• 東部腫瘤合作組(ECOG)績效狀態(PS)為0、1、2
• 篩選時存在典型BCR-ABL1轉錄本[e14a2和/或e13a2]的證據，這些證據符合標準化RQ-PCR定量。
• 首劑阿西米尼治療前12天內，終末器官功能充分。輕度至中度腎和肝損害患者符合以下條件:
  • 總膽紅素≤3.0 × ULN, AST/ALT無增加
  • 天冬氨酸轉氨酶(AST)≤5.0 × ULN
  • 丙氨酸轉氨酶(ALT)≤5.0 × ULN
  • 血清脂肪酶≤1.5 × ULN。對於血清脂肪酶> ULN -≤1.5 x ULN，應認為該值在臨床上不顯著，與急性胰腺炎的危險因素無關
  • 堿性磷酸酶≤2.5 × ULN
  • 肌酐清除率≥30 mL/min以Cockcroft-Gault公式計算
• 在整個研究過程中，患者必須避免食用葡萄柚、塞維利亞橙子或含有這些果汁的產品，最好在第一劑研究藥物使用前7天食用，因為CYP3A4可能與研究藥物相互作用。橙汁是允許的。
• 如果在研究治療開始前至少一周謹慎使用，則允許使用符合以下標準之一的藥物進行治療:
  • 中度或強烈的CYP3A誘導劑
  • 中度或強效CYP3A抑製劑
• 患者必須將以下電解質值(根據中心實驗室檢測結果)保持在正常範圍內，或在首次服用研究藥物前通過補充劑將電解質值校正到正常範圍內:
  • 鉀(如果在正常範圍內與肌酐清除率相關，在研究開始時鉀升高至6.0 mmol/L是可以接受的)
  • 總鈣(經血清白蛋白校正);(在研究開始時，鈣升高12.5 mg/dl或3.1 mmol/L是可以接受的，如果在正常範圍內與肌酐清除相關)
  • 鎂，除鎂增加> ULN - 3.0 mg/dL外;> ULN - 1.23 mmol/L與正常範圍內肌酐清除率相關(使用cockft - gault公式計算)。

符合本研究條件的患者不得符合以下任何一項標準:

• 先前進展到AP/BC後已知的第二慢性CML階段
• 既往接受過造血幹細胞移植治療
• 心髒或心髒複極異常，包括下列任何一種:
  • 開始研究前6個月內有心肌梗死(MI)、心絞痛、冠狀動脈搭橋(CABG)治療史
  • 有臨床意義的心律失常(如室性心動過速)、完全性左束支傳導阻滯、高度性房室傳導阻滯(如雙囊性傳導阻滯、Mobitz II型、三級房室傳導阻滯)
  • 篩查時QTcF≥450 msec(男性患者)，≥460 msec(女性患者)
  • 長QT綜合征，特發性猝死或先天性長QT綜合征家族史，或以下任何一種:
  • 尖扭(TdP)的危險因素包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症、心衰史或臨床顯著/症狀性心動過緩史
  • 根據wwwcreditblemeds.org/的說法，伴有“已知尖頭扭轉風險”的伴隨藥物，不能在開始研究藥物前7天停用或用安全的替代藥物替代。
  • 無法確定QTcF間隔
• 研究者認為可能導致不可接受的安全風險或影響方案依從性的嚴重和/或未控製的並發疾病(如未控製的糖尿病、活動性或未控製的感染、肺動脈高壓)
• 研究開始前1年內有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史
• 已知存在與癌症無關的顯著先天性或獲得性出血障礙
• 入組前3年內有其他活動性惡性腫瘤病史，但既往或伴發基底細胞皮膚癌和既往原位癌已治愈者除外
• 胃腸道功能受損或胃腸道疾病可能顯著改變研究藥物的吸收(如潰瘍性疾病、無法控製的惡心、嘔吐、腹瀉、吸收不良綜合征、小腸切除術或胃旁路手術)
• 既往接受過或已知/懷疑對阿西米尼或其任何輔料過敏的治療。
• 在隨機化前30天內或在研究產品的5個半衰期內參加先前的研究研究，以較長的時間為準
• 孕婦或哺乳期婦女
• 有生育潛力的婦女，定義為所有生理上有懷孕能力的婦女，除非她們采用了非常有效的避孕方法。

高效的避孕方法包括:

• 完全禁欲(當這符合受試者的首選和通常的生活方式時)。定期禁欲(如日曆、排卵、熱症狀、排卵後方法)和停藥都是不可接受的避孕方法
• 女性絕育(在接受研究治療前至少6周已行雙側卵巢切除術(伴或不伴子宮切除術)全子宮切除術或雙側輸卵管結紮)。僅在卵巢切除術的情況下，僅當女性的生殖狀況已通過後續激素水平評估得到確認時
• 男性絕育(篩查前至少6個月)。輸精管結紮的男性伴侶應是該受試者的唯一伴侶。
• 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宮內節育器(IUD)或宮內節育器(IUS)或其他具有類似效果(失敗率<1%)的激素避孕形式，例如激素陰道環或經皮激素避孕。
• 在使用口服避孕藥的情況下，女性在接受研究治療前至少應穩定服用同一種藥物3個月。
• 如果女性在服用研究藥物前至少6周進行了雙側卵巢切除術(伴或不伴子宮切除術)、全子宮切除術或雙側輸卵管結紮手術，並有適當的臨床表現(例如年齡適當、血管舒縮症狀史)，則認為她們已絕經，不具有生育潛力。僅在卵巢切除術的情況下，隻有當隨訪激素水平評估證實婦女的生殖狀態時，才認為婦女已絕經，不具有生育能力。
• 性生活活躍的男性在接受研究治療期間和停止研究後3天內不願意在性交中使用避孕套(僅適用於服用阿西米尼的患者)。所有接受阿西米尼治療的性活躍男性參與者都需要避孕套，以防止他們生育孩子，並防止通過精液將研究藥物傳遞給他們的伴侶。此外，這些男性參與者在上述規定的時間內不得捐獻精子。
• 如果患者出現可能感染COVID-19的症狀，我們建議通過衛生部門建議的適當檢測排除該患者。
  • 核酸擴增檢測病毒RNA(聚合酶鏈反應)，以測量當前感染SARS-CoV-2
  • 快速檢測SARS-CoV-2的抗原檢測
  • 抗體(血清學)檢測，以檢測SARS-CoV-2抗體的存在