dMMR/MSI-H免疫治療(COMMIT)研究:mFOLFOX6/貝伐珠單抗/Atezolizumab聯合與單藥Atezolizumab在DNA錯配修複缺陷(dMMR)/微衛星不穩定性高(MSI-H)轉移性結直腸癌一線治療中的隨機III期研究

接受符合以下條件的患者:

• 患者必須簽署並注明日期的機構審查委員會(IRB)批準的同意書，該同意書符合聯邦和機構指南
• 東部腫瘤合作組(ECOG)的績效狀態為0、1或2
• 確診轉移性結腸或直腸腺癌之前沒有化療或任何其他係統性治療轉移性結直腸癌
• 通過臨床實驗室改進法案(CLIA)認證的免疫組化(IHC)檢測確定腫瘤為錯配修複缺陷(dMMR)， IHC的四種標記包括MLH1, MSH2, PMS2和MSH6;或者，通過基於聚合酶鏈反應(PCR)的微衛星改變評估(無論是Bethesda標記或Pentaplex麵板)或下一代測序(NGS)診斷的MSI-H也符合條件
• 正電子發射斷層掃描(PET)/計算機斷層掃描(CT)、CT掃描或磁共振成像(MRI)證明患者有可測量的轉移性疾病，根據RECIST 1.1
• 原發腫瘤不需要立即進行手術治療或姑息性轉移/搭橋
• 絕對中性粒細胞計數(ANC)必須為>= 1500/mm^3(在隨機化前28天內獲得)
• 血小板計數必須為>= 100,000/mm^3(隨機化前28天內獲得)
• 血紅蛋白必須是>= 8 g/dL(在隨機化前28天內獲得)
• 實驗室的總膽紅素必須=< 1.5 x ULN(正常上限)，除非患者由於吉爾伯特氏病或涉及膽紅素結合緩慢的類似綜合征(在隨機分組前28天內獲得)而出現膽紅素升高> 1.5 x ULN到3 x ULN;而且
• 堿性磷酸酶必須=< 2.5 x ULN實驗室，但以下情況除外:有記錄的肝轉移或骨受累者-堿性磷酸酶必須=< 5 x ULN(在隨機分組前28天內獲得);而且
• 對於實驗室，天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)必須=< 3 x ULN，但有以下例外:對於有記錄的肝轉移患者，AST和ALT必須=< 5 x ULN(在隨機分組前28天內獲得)
• 血清肌酐=小於1.5 x ULN實驗室或測量(24小時尿采集)或計算肌酐清除率>= 30 mL/min(隨機分組前28天內獲得)
• 尿樣:用試紙法、尿樣分析(UA)或尿蛋白肌酐(UPC)比值檢測蛋白尿的尿樣:
  • 試紙法必須表示0-1+蛋白質;如果試紙的讀數是>= 2+，則必須進行24小時尿檢，並且每24小時尿檢的蛋白質含量必須小於1.0 g
  • 尿蛋白肌酐(UPC)比值必須< 1.0;如果UPC比值為>= 1.0，則必須進行24小時尿，且每24小時尿中的蛋白質含量必須< 1.0 g
  • 尿檢必須顯示< 30毫克/分升。如果尿液分析>= 30 mg/dl，則必須進行24小時尿液檢查，且必須顯示每24小時蛋白質含量< 1.0 g
• 在隨機分組前28天內，實驗室凝血酶原時間(INR)與凝血酶原時間(PT)的國際歸一化比值必須< 1.5 x ULN;接受華法林等藥物治療的患者，如果其劑量穩定，且根據病史凝血參數無潛在異常，則可參與，無論PT/INR結果如何
• 隨機分組前14天內進行的妊娠檢查必須為陰性(僅適用於有生育潛力的婦女);根據機構標準進行孕檢;阿特佐珠單抗或mFOLFOX6/貝伐珠單抗/阿特佐珠單抗可能對妊娠有不良影響，並對人類胎兒有風險，包括胚胎死亡;如果婦女懷孕或懷疑自己懷孕，在她或她的伴侶參與本研究時，她應該立即通知她的主治醫生
• 有生育潛力的婦女和男子必須同意使用適當的避孕方法，在治療期間導致每年失敗率< 1%(激素或屏障避孕法;禁欲)在研究開始前，參與研究期間，最後一劑atezolizumab後5個月(150天)，最後一劑貝伐珠單抗後6個月，最後一劑mFOLFOX6後6個月;如果一名婦女沒有絕經，沒有達到絕經後狀態(>=連續12個月閉經，除絕經外無其他原因)，並且沒有接受手術絕育(摘除卵巢和/或子宮)，則被認為具有生育潛力;每年失敗率< 1%的避孕方法包括:雙側輸卵管結紮;男性伴侶滅菌;子宮內的設備;禁欲的可靠性應根據臨床研究的持續時間和患者的首選和通常的生活方式進行評估;周期性禁欲(如日曆、排卵、症狀熱法或排卵後法)和停藥是不可接受的避孕方法;在此期間，男性必須避免捐獻精子

排除符合這些標準的患者:

• 有中樞神經係統(CNS)轉移的患者除外，但有以下例外:
  • 如果符合所有合格標準，且滿足以下條件，無症狀且未經治療的中樞神經係統轉移患者可以入選:
    • 中樞神經係統外可評價或可測量的疾病
    • 腦幹、中腦、腦橋、髓質、小腦或視神經(視神經和交叉)10毫米內無轉移灶。
    • 無顱內出血、脊髓出血病史
    • 中樞神經係統疾病不需要地塞米鬆;允許患者服用穩定劑量的抗驚厥藥物。
    • 隨機分組前28天內未進行神經外科切除或腦活檢
  • 無症狀治療的中樞神經係統轉移患者可以入選，前提是滿足所有合格標準，並滿足以下條件:
    • 在完成中樞神經係統指導治療和篩查放射學研究之間沒有放射學證明和中期進展的證據
    • 隨機分組前28天內未進行立體定向放療或全腦放療
    • 篩選中樞神經係統放射學研究>=放療結束後28天，>=停用皮質類固醇後14天
• 已知對中國倉鼠卵巢細胞產品或其他重組人抗體、氟嘧啶、葉酸衍生物或奧沙利鉑過敏
• 無控製的高血壓定義為收縮壓> 150 mmHg或舒張壓90mmhg，無論是否服用降壓藥;如果開始或調整降壓藥物使血壓降低到符合入組標準，則初始血壓升高的患者符合入組標準
• 下列心髒狀況之一:
  • 記錄紐約心髒協會(NYHA) III或IV級充血性心力衰竭
  • 隨機分組前6個月內發生心肌梗死
  • 隨機分組前6個月內出現不穩定型心絞痛
  • 有症狀的心律失常
• 嚴重或不愈合的傷口，皮膚潰瘍或骨折
• 隨機分組前6個月內有短暫性腦缺血發作(TIA)、腦血管意外(CVA)、胃腸道(GI)穿孔或動脈血栓事件、症狀性外周缺血或其他治療腫瘤科醫生認為使使用貝伐珠單抗發生心血管或出血並發症的風險高得不可接受的醫療狀況的病史
• 其他惡性腫瘤被排除，除非患者在隨機化前已完成惡性腫瘤>= 12個月的治療並被認為無病;如果在過去12個月內診斷和治療了以下癌症的患者有資格:皮膚原位癌或基底細胞癌和鱗狀細胞癌
• 已知DPD(二氫嘧啶脫氫酶)缺乏
• 症狀性周圍感覺神經病變>= 2級(不良事件通用術語標準[CTCAE]版本[v] 5.0)
• 隨機分組前6個月內接受過奧沙利鉑化療
• 既往使用抗pd -1或抗pd - l1治療性抗體或通路靶向藥物治療;之前接受過抗ctla -4治療的患者可以入選，但必須滿足以下要求:
  • 從第一劑抗ctla -4開始至少12周，從最後一劑抗ctla -4開始至少6周
  • 無抗ctla -4的嚴重免疫相關不良反應(CTCAE 3級和4級)史
• 在進入研究前4周內(亞硝酸鈉或絲裂黴素C為6周)接受過化療或放療的患者，或因4周以上服用藥物而未從不良事件(除脫發外)中恢複的患者被排除在外;然而，以下療法是允許的:
  • 荷爾蒙替代療法或口服避孕藥
  • 隨機分組前7天中藥治療>(用於抗癌治療的中藥治療必須在隨機分組前至少1周停止)
  • 隨機分組前14天骨轉移的姑息性放療>
• 隨機分組前42天內給予全身免疫刺激藥物治療(包括但不限於幹擾素[IFN]- α或白介素[IL]-2)
• 隨機分組前14天內接受全身免疫抑製藥物治療(包括但不限於強的鬆、環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗腫瘤壞死因子[抗tnf]藥物);然而,
  • 接受過急性、低劑量、全身免疫抑製藥物治療的患者(例如，一次性劑量的地塞米鬆治療惡心;或可接受皮質類固醇每日慢性治療，劑量=< 10 mg/天甲基強的鬆龍等量)
  • 對於體位性低血壓或腎上腺皮質功能不全的患者，允許使用吸入性皮質類固醇和礦物皮質激素(如氟羅德可的鬆)
• 服用雙膦酸鹽治療症狀性高鈣血症的患者;允許因其他原因(如骨轉移或骨質疏鬆)使用雙磷酸鹽治療
• 需要使用核因子受體激活劑kpa - b配體(RANKL)抑製劑(如denosumab)治療，但在使用atezolizumab治療前不能停藥的患者
• 隨機分組前4周內使用任何其他調查藥物治療
• 已知臨床顯著肝病，包括活動性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎;肝硬化;脂肪肝;和遺傳性肝病;然而,
  • 既往或已治愈的乙肝感染(定義為乙肝表麵抗原[HBsAg]檢測呈陰性，抗- hbc[乙肝核心抗原抗體]抗體檢測呈陽性)患者符合條件，根據當地指南，如果HBV RNA聚合酶鏈反應(PCR)為陰性
  • 根據當地指南，丙型肝炎病毒(HCV)抗體陽性的患者隻有在聚合酶鏈式反應(PCR) HCV核糖核酸(RNA)陰性的情況下才符合條件
• 自身免疫性疾病的病史或風險，包括但不限於係統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、炎症性腸病、與抗磷脂綜合征相關的血管血栓形成、韋格納肉芽腫病、幹燥綜合征、貝爾氏麻痹、格林-巴利綜合征、多發性硬化、自身免疫性甲狀腺疾病、血管炎或腎小球腎炎;然而,
  • 有自身免疫性甲狀腺功能減退史、服用穩定劑量甲狀腺替代激素的患者可能符合條件
  • 控製型1型糖尿病患者在穩定的胰島素方案下可能符合條件
  • 濕疹、銀屑病、慢性單純性地衣或僅有皮膚科表現的白癜風患者(例如，銀屑病關節炎患者將被排除在外)是允許的，但他們必須滿足以下條件:
    • 銀屑病患者必須進行基礎眼科檢查，以排除眼部表現
    • 皮疹必須覆蓋小於10%的體表麵積(BSA)
    • 疾病在基線時得到很好的控製，隻需要低效局部類固醇(例如，氫化可的鬆2.5%，丁酸氫化可的鬆0.1%，氟辛諾酮0.01%，地奈德0.05%，二丙酸阿爾克米鬆0.05%)
    • 過去12個月內基礎疾病無急性加重(不需要補骨脂素+紫外線A輻射[PUVA]、甲氨蝶呤、類維生素A、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑;高效或口服類固醇)
• 特發性肺纖維化史、肺炎(包括藥物性)、組織性肺炎(如閉塞性細支氣管炎、隱源性組織性肺炎等)，或篩查性胸部計算機斷層掃描(CT)顯示活動性肺炎的證據;允許在輻射場有放射性肺炎病史(纖維化)
• 對嵌合或人源化抗體或融合蛋白有嚴重過敏、過敏或其他過敏反應史
• 已知活動性肺結核患者被排除在外
• 隨機分組前28天內嚴重感染，包括但不限於感染並發症、菌血症或嚴重肺炎住院
• 隨機分組前14天內的感染體征或症狀
• 隨機分組前14天內接受口服或靜脈(IV)抗生素;接受預防性抗生素(如預防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病)的患者符合條件
• 在隨機化前28天內發生重大手術、開放活檢或重大創傷，或在研究過程中預計需要進行重大手術
• 在隨機化前28天內或預期在研究期間需要這種減毒活疫苗和最後一劑atezolizumab後5個月內給藥;注:應隻在流感季節(約十月至三月)注射流感疫苗;患者不得在隨機分組前28天內或在研究期間的任何時候接受減毒流感活疫苗
• 會限製遵守研究要求的精神疾病/社會狀況