NRG-BR004:一項隨機、雙盲、III期試驗，紫杉醇/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯合atezolizumab或安慰劑治療一線her2陽性轉移性乳腺癌

包括:

• 是否簽署了機構審查委員會(IRB)批準的符合聯邦和機構指導方針的同意書並注明日期
• 東部腫瘤合作小組(ECOG)的績效狀態是否為0或1
• 有組織學證實的乳腺腺癌，局部複發，不能切除的疾病或轉移性疾病，如下所述;符合條件的患者包括:
  • 既往無her2陽性乳腺癌病史的新生轉移性疾病:
    • 診斷應通過轉移性疾病部位的活檢進行，但如果轉移性部位的活檢被認為對患者具有過高的風險，則乳房原發淋巴結或受累性區域淋巴結的活檢是可以接受的
  • 早期乳腺癌既往治療後局部複發或轉移:
    • 必須從局部複發或轉移性疾病的活檢中做出診斷
    • 在完成新輔助/輔助her2靶向治療和通過活檢記錄局部複發或轉移性her2陽性疾病之間必須有6個月或更長時間的間隔
• 是否有根據RECIST 1.1確定的可測量疾病符合條件
• 根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院(ASCO/CAP)指南(Wolff 2018)，在診斷局部複發或轉移性疾病時獲得的腫瘤標本經中心檢測確定為HER2陽性(注:HER2狀態最初將使用美國食品和藥物管理局(FDA)批準的免疫免疫檢測進行評估;陽性定義為IHC 3+染色強度;如果HER2 IHC結果是模棱兩可的(2+)，那麼將根據ASCO/CAP指南使用fda批準的HER2原位雜交(ISH)測試來確定HER2狀態;在局部檢測中，免疫組化或ISH初步診斷為her2陽性或模棱兩可的活體組織活檢標本可送往中心檢測。)
• 在診斷時獲得的腫瘤標本用於HER2檢測，必須同時進行PD-L1狀態的中央檢測;無論PD-L1測試結果如何，包括PD-L1不確定項，患者都符合資格
• 診斷時獲得的腫瘤標本用於HER2和PD-L1檢測，根據當前ASCO/CAP指南推薦的激素受體檢測，還應進行雌激素受體(ER)和孕激素受體(PgR)的中心檢測(注:免疫組化中ER和PgR染色為1%的患者將被分類為陰性;如果沒有足夠的材料來確認ER和PgR，則可以使用ER和PgR的本地測試結果來確定是否合格。)
• 是否在隨機分組前14天或更早完成局部姑息性放射治療
• 進行胸部/腹部/骨盆成像，最好是計算機斷層掃描(CT)，並在隨機分組前4周內進行骨掃描(注:如果患者無法接受CT對比，應進行腹部/骨盆磁共振成像[MRI]和無對比的胸部CT;正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描[PET/CT]不是可接受的替代方案。)
• 對於症狀提示可能中樞神經係統(CNS)轉移疾病的患者，進行腦部MRI檢查(如果患者無法進行MRI檢查，則進行腦部CT對比掃描)(注意:建議對無症狀患者進行神經影像學檢查，但不需要)。
• 具備以下條件:
  • 絕對中性粒細胞計數(ANC)必須為>= 1200/mm^3(隨機分組前14天內)
  • 血小板計數必須為>= 100,000/mm^3(隨機分組前14天內)
  • 血紅蛋白必須為>= 8 g/dL(隨機分組前14天內)
  • 實驗室總膽紅素必須=< 1.5 x正常上限(ULN)，或膽紅素水平為>的患者直接膽紅素=< ULN 1.5 x ULN(隨機分組前14天內)
  • 天門冬氨酸轉氨酶(AST)和穀丙轉氨酶(ALT)實驗室必須=< 2.5 x ULN或肝轉移患者=< 5 x ULN(在隨機分組前14天內)
  • 血清肌酐=< 1.5 x ULN或使用cockoff - gault公式測量或計算肌酐清除率>= 50 mL/min對於實驗室肌酐水平> 1.5 x ULN的患者(隨機分組前14天內)
  • 如果未接受抗凝治療，隨機分組前14天內凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INR) =< 1.5 x ULN(對於未報告INR檢測ULN的實驗室，使用=< 1.5作為ULN值;接受抗凝劑的患者應評估基線INR，但該值不影響資格)
  • 隨機分組前14天內獲得血清促甲狀腺激素(TSH)、遊離T4和AM(早晨)皮質醇，以獲得基線值，並在當地實驗室的正常範圍內
  • 隨機分組前6周內進行左室射血分數(LVEF)評估(注:首選超聲心動圖進行LVEF評估;然而，基於機構偏好，多門獲取掃描(MUGA掃描)可以被取代;無論心髒成像設備的正常下限如何，LVEF必須為>= 55%。)
• 如果有生育或生育潛力，同意在進入研究前、參與研究期間以及最後一次服用atezolizumab/安慰劑後5個月(150天)和最後一次服用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗後7個月使用適當的避孕措施，如非激素、屏障法或禁欲(注:服用atezolizumab可能對妊娠有不良影響，並對人類胎兒造成風險，包括胚胎致命。如果女性在她或她的伴侶參與本研究期間懷孕或懷疑懷孕，她應立即通知她的主治醫生。)

不包括以下患者:

• 已知原發性中樞神經係統(CNS)惡性腫瘤或有症狀的中樞神經係統轉移，但以下情況除外:
  • 無症狀未經治療的中樞神經係統疾病患者可納入研究，前提是滿足以下所有標準:
    • 中樞神經係統外可評估或可測量的疾病
    • 無腦幹、中腦、腦橋、髓質、小腦或視神經(視神經和交叉)周圍10mm內轉移。
    • 無顱內出血或脊髓出血病史
    • 中樞神經係統疾病不需要持續使用地塞米鬆;允許患者服用穩定劑量的抗驚厥藥
    • 隨機分組前28天內無神經外科切除術或腦活檢
  • 無症狀治療的中樞神經係統轉移患者可納入研究，前提是滿足上述所有標準以及以下條件:
    • 完成中樞神經係統定向治療後的影像學表現有所改善，在完成中樞神經係統定向治療和篩查性影像學研究之間沒有中期進展的證據
    • 隨機分組前4周內無立體定向放療或全腦放療
    • 放療結束後4周和停用皮質類固醇後2周進行中樞神經係統x線檢查
• 是否知道輕腦膜癌
• 轉移性疾病僅限於中樞神經係統嗎
• 有用於轉移性乳腺癌(MBC)的全身抗癌治療(例如，化療，靶向治療)的曆史，除了在腦轉移的放射治療中同時使用曲妥珠單抗或拉帕替尼(注:根據CTCAE版本(v)5.0，與拉帕替尼相關的毒性應=< 1級，必須在隨機化前至少兩周完成。)
• 有接觸阿黴素累積劑量大於每平方米體表麵積360毫克或其等值劑量的曆史
• 既往是否使用mTOR抑製劑或CDK 4/6抑製劑聯合內分泌治療治療轉移性疾病
• 之前是否接受過CD137激動劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗cd40、抗ctla -4、抗pd -1和抗pd - l1治療性抗體
• 隨機分組前5年內有非乳腺惡性腫瘤病史(僅通過局部切除治療的原位癌和皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌除外)
• 患有未控製的高血壓，定義為持續收縮壓> 150 mmHg或舒張壓> 90 mmHg;(最初血壓升高的患者符合條件，如果開始或調整血壓藥物使血壓降低到符合入院標準)
• 既往her2靶向治療期間或之後有無LVEF無症狀下降至< 40%的病史
• 有心髒疾病(和/或活動性疾病史)，這將妨礙使用治療方案中包括的藥物;這包括但不限於:
  • 活動性心髒病
    • 即目前需要使用抗心絞痛藥物
    • 除良性室性早搏外的室性心律失常
    • 需要起搏器或藥物無法控製的室上性和節段性心律失常
    • 傳導異常需要心髒起搏器
    • 有記錄的心髒功能受損的瓣膜疾病或
    • 症狀性心包炎
  • 心髒病史
    • 既往心肌梗死記錄為心肌酶升高或持續局部壁異常評估左室(LV)功能
    • 有充血性心力衰竭(CHF)病史，定義為LVEF < 40%的症狀性心力衰竭
    • 記錄心肌病
• 根據不良事件通用術語標準(CTCAE) 5.0版(v)，神經係統障礙(感覺異常、周圍運動神經病變或周圍感覺神經病變)>= 2級
• 對嵌合抗體或人源化抗體或融合蛋白有嚴重過敏、過敏或其他超敏反應史
• 已知對中國倉鼠卵巢細胞生產的生物藥物或其他重組抗體過敏
• 已知對atezolizumab製劑成分或任何研究藥物或輔料過敏或超敏反應(如Cremophor EL)
• 有自身免疫性疾病的病史或風險，包括但不限於係統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、炎症性腸病、抗磷脂綜合征相關血管血栓形成、韋格納肉芽腫、幹燥綜合征、貝爾麻痹、格林-巴利綜合征、多發性硬化症、自身免疫性甲狀腺疾病、血管炎或腎小球腎炎
  • 有自身免疫性甲狀腺功能減退史、穩定劑量甲狀腺替代激素的患者可能符合條件
  • 接受穩定胰島素治療的1型糖尿病患者可能符合條件
  • 隻有皮膚病表現的濕疹、銀屑病、慢性單純地衣白癜風患者(如銀屑病關節炎患者除外)，隻要符合以下條件，就可以使用:
    • 銀屑病必須有一個基線眼科檢查，以排除眼部表現
    • 皮疹必須覆蓋體表麵積(BSA)的10%以下
    • 疾病在基線時得到很好的控製，隻需要低效外用類固醇(例如，2.5%氫化可的鬆，0.1%丁酸氫化可的鬆，0.01%氟喹諾酮，0.05%地奈德，0.05%丙酸阿克洛米鬆)
    • 過去12個月內無基礎疾病急性加重(不需要補骨脂素加紫外線A輻射[PUVA]、甲氨蝶呤、類維生素A、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑;高效或口服類固醇)
• 是否在隨機分組前4周內或5個藥物半衰期(以較長者為準)內接受過全身免疫抑製藥物治療(包括但不限於幹擾素、IL-2)
• 隨機分組前14天內接受過全身免疫抑製藥物治療(包括但不限於潑尼鬆、環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗腫瘤壞死[抗tnf]因子藥物)或在研究期間預計需要全身免疫抑製藥物(注:允許鼻內和吸入糖皮質激素或全身糖皮質激素，劑量不超過10毫克/天的強的鬆或等效糖皮質激素。)
• 在隨機分組前兩周內被診斷為免疫缺陷或正在接受全身類固醇治療或任何其他形式的免疫抑製治療
• 有活動性乙型肝炎病毒(HBV)感染，定義為篩查時乙型肝炎表麵抗原(HBsAg)檢測陽性(注:既往或已解決的HBV感染，定義為HBsAg檢測陰性，篩查時總乙型肝炎核心抗體(HBcAb)檢測陽性，如果根據當地指南根據HBV脫氧核糖核酸(DNA)病毒載量排除活動性乙型肝炎感染，則符合研究條件)
• 有活動性丙型肝炎病毒(HCV)感染，定義為篩查時HCV抗體測試陽性，經聚合酶鏈反應(PCR)證實HCV核糖核酸(RNA)陽性
• 患有臨床活動性肺結核
• 已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性，如果他們在隨機分組前四周內符合以下標準:
  • 穩定的高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)和;
  • 不需要同時使用抗生素或抗真菌藥物來預防機會性感染;而且
  • CD4計數超過250個細胞/mcL，在標準的基於pcr的測試中無法檢測到HIV病毒載量
• 隨機分組前四周內是否有嚴重感染，包括但不限於因感染並發症、菌血症或嚴重肺炎而住院
• 做過異基因幹細胞或實體器官移植嗎
• 有症狀性外周缺血
• 有特發性肺纖維化、組織性肺炎(如，閉塞性細支氣管炎)、藥物性肺炎、特發性肺炎或活動性肺炎病史，或胸部CT篩查時>= CTCAE v5.0分級肺纖維化
• 隨機分組前4周內或預計研究過程中需要接種減毒活疫苗
  • 患者必須同意在隨機分組前4周內、治療期間或在最後一劑atezolizumab/安慰劑後5個月內不接受減毒流感活疫苗(如FluMist)
• 是否有其他疾病、代謝功能障礙、體格檢查或臨床實驗室發現有合理懷疑的疾病